SpecOpt：面向结合特异性的智能体分子优化接触差推理方法
原文标题：SpecOpt: Contact-Diff Reasoning for Agentic Molecule Optimization Toward Binding Specificity
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研究提出SpecOpt任务，通过对现有化合物做受约束的结构修饰，提升其对目标靶点相对脱靶的结合偏好。团队构建ChEMBL衍生基准，并开发智能体框架，利用残基感知的原子-蛋白接触差异信息指导LLM提出修饰方案。在915个化合物上，84.8%的化合物靶点-脱靶结合差距得到改善，平均差距从-0.72提升至+0.47 kcal/mol。
- 问题
- 现有分子设计多从头生成选择性化合物，而非改善已有药物的靶点选择性。
- 方法
- 提出SpecOpt任务与智能体框架，用残基感知的原子-蛋白接触差异指导LLM对现有化合物做受约束修饰。
- 结果
- 915个化合物中84.8%靶点-脱靶结合差距改善，平均差距从-0.72升至+0.47 kcal/mol，Tanimoto相似度均值0.72。
- 影响
- 为老药降低脱靶副作用提供可落地的结构修饰流程，比从头生成更贴近成药需求。
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SpecOpt智能体在915个化合物上使84.8%的靶点-脱靶结合差距改善，均值从-0.72升至+0.47 kcal/mol。
- •任务定义为对现有化合物做受约束结构修饰，提升对目标靶点相对脱靶的结合偏好
- •基于ChEMBL构建基准，用药物机制注释确定靶点、实测活性确定脱靶
- •智能体对接后比较残基感知的原子-蛋白接触差异，交由LLM提出修饰方案
- •候选需满足分子相似性、ADMET与对接选择性标准，平均Tanimoto相似度保持0.72
为什么重要：把LLM智能体用于已有药物的选择性优化而非从头生成，为降低脱靶副作用提供可评估的新范式。
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